Badai Sitokin

Pendahuluan

Badai sitokin dan sindrom pelepasan sitokin adalah sindrom inflamasi sistemik yang mengancam jiwa yang melibatkan peningkatan kadar sitokin yang bersirkulasi dan hiperaktivasi sel imun yang dapat dipicu oleh berbagai terapi, patogen, kanker, kondisi autoimun, dan gangguan monogenik [1]. Telah ditemukan bahwa sitokin yang memainkan peran kunci dalam mendorong munculnya karakteristik klinis dan juga merupakan inti dari perkembangan peradangan [2].

Dari perspektif sejarah, badai sitokin sebelumnya disebut sebagai sindrom mirip influenza yang terjadi setelah infeksi sistemik seperti sepsis dan setelah imunoterapi seperti toksin Coley. Infeksi Yersinia pestis telah menyebabkan pandemi besar (misalnya, Black Death) dan memicu makrofag alveolar untuk menghasilkan sitokin dalam jumlah berlebihan, yang mengakibatkan badai sitokin. Respon imun yang berlebihan diduga berkontribusi pada kematian pandemi influenza 1918-1919. Faktanya, virus H1N1 yang direkonstruksi yang diisolasi dari pandemi 1918, dibandingkan dengan strain referensi umum dari virus yang menyebabkan influenza A, memicu peradangan paru yang nyata pada tikus [1].

Tidak ada definisi tunggal badai sitokin atau sindrom pelepasan sitokin diterima secara luas, dan ada ketidaksepakatan tentang bagaimana gangguan ini berbeda dari respon inflamasi yang tepat. Definisi National Cancer Institute, berdasarkan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), terlalu luas, karena kriteria untuk sindrom inflamasi juga dapat berlaku untuk keadaan fisiologis lainnya, dan definisi dari American Society for Transplantation and Cellular Therapy didasarkan pada kriteria yang berfokus terlalu spesifik pada penyebab iatrogenik badai sitokin saja. Meskipun badai sitokin mudah diidentifikasi pada gangguan dengan peningkatan kadar sitokin tanpa adanya patogen, garis antara respons normal dan disregulasi terhadap infeksi berat adalah buram, terutama mengingat bahwa sitokin tertentu dapat membantu mengendalikan infeksi dan berbahaya bagi inang. Saling ketergantungan mediator inflamasi ini semakin memperumit perbedaan antara respons normal dan respons yang tidak teratur. Penting bagi orang yang mempelajari ilmu medis untuk mengenali badai sitokin karena memiliki implikasi prognostik dan terapi [1].

Karakteristik Klinis

Badai sitokin adalah istilah umum yang mencakup beberapa gangguan disregulasi imun yang ditandai dengan gejala konstitusional, peradangan sistemik, dan disfungsi multiorgan yang dapat menyebabkan kegagalan multiorgan jika tidak diobati secara memadai (Gbr. 1). Permulaan atau onset dan durasi badai sitokin bervariasi, tergantung pada penyebab dan pengobatan yang diberikan. Meskipun pemicu awal mungkin berbeda, manifestasi klinis tahap akhir badai sitokin bertemu dan sering tumpang tindih. Hampir semua pasien dengan badai sitokin mengalami demam, dan demam mungkin tinggi pada kasus yang parah [1].

Sumber: Fajgenbaum, D. C., & June, C. H. (2020)

Selain itu, pasien mungkin mengalami kelelahan, anoreksia, sakit kepala, ruam, diare, artralgia, mialgia, dan temuan neuropsikiatri. Gejala-gejala ini mungkin disebabkan langsung oleh kerusakan jaringan yang diinduksi sitokin atau perubahan fisiologis fase akut atau mungkin akibat dari respons yang diperantarai sel imun. Kasus dapat berkembang dengan cepat menjadi koagulasi intravaskular diseminata dengan oklusi vaskular atau perdarahan katastropik, dispnea, hipoksemia, hipotensi, ketidakseimbangan hemostatik, kejut vasodilatasi, dan kematian. Banyak pasien memiliki gejala pernapasan, termasuk batuk dan takipnea, yang dapat berkembang menjadi sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), dengan hipoksemia yang mungkin memerlukan ventilasi mekanis. Kombinasi hiperinflamasi, koagulopati, dan jumlah trombosit yang rendah menempatkan pasien dengan badai sitokin pada risiko tinggi untuk perdarahan spontan [1].

Dalam kasus badai sitokin yang parah, gagal ginjal, cedera hati akut atau kolestasis, dan kardiomiopati terkait stres atau mirip disfungsi ventrikel kiri akut juga dapat berkembang. Kombinasi disfungsi ginjal, kematian sel endotel, dan hipoalbuminemia fase akut dapat menyebabkan sindrom kebocoran kapiler dan anasarka perubahan yang serupa dengan yang diamati pada pasien kanker yang diobati dengan interleukin-2 dosis tinggi. Toksisitas neurologis yang terkait dengan imunoterapi sel-T disebut sebagai sindrom neurotoksisitas terkait sel efektor imun atau ensefalopati terkait sindrom pelepasan sitokin. Efek toksik neurologis sering tertunda, berkembang beberapa hari setelah timbulnya badai sitokin [1].

Karakteristik Patofisiologi Badai Sitokin

Peradangan melibatkan seperangkat mekanisme biologis yang berkembang pada organisme multiseluler untuk mengkontaminasi patogen invasif dan menyelesaikan cedera dengan mengaktifkan respon imun adaptif dan bawaan. Sistem kekebalan diharapkan untuk mengenali benda asing, merespon secara proporsional terhadap beban patogen, dan kemudian kembali ke homeostasis. Respons ini membutuhkan keseimbangan antara produksi sitokin yang cukup untuk menghilangkan patogen dan menghindari respons hiperinflamasi di mana kelebihan sitokin menyebabkan kerusakan kolateral yang signifikan secara klinis. Sitokin memainkan peran kunci dalam mengkoordinasikan sel efektor antimikroba dan memberikan sinyal regulasi yang mengarahkan, memperkuat, dan menyelesaikan respon imun. Sitokin memiliki waktu paruh yang pendek, yang biasanya mencegahnya memiliki efek di luar jaringan limfoid dan tempat peradangan. Meskipun biasanya dianggap patologis, produksi sitokin yang berkelanjutan yang mengarah pada peningkatan kadar sirkulasi mungkin diperlukan untuk mengendalikan beberapa infeksi yang menyebar dengan tepat. Pada tingkat yang meningkat, sitokin dapat memiliki efek sistemik dan menyebabkan kerusakan kolateral pada sistem organ vital [1].

Hiperaktivasi imun dalam badai sitokin dapat terjadi sebagai akibat dari pemicuan atau penginderaan bahaya yang tidak tepat, dengan respons yang dimulai tanpa adanya patogen (misalnya, pada kelainan genetik yang melibatkan aktivasi inflammasome yang tidak sesuai atau penyakit Castleman multisentrik idiopatik); amplitudo respons yang tidak tepat atau tidak efektif, yang melibatkan aktivasi sel imun efektor yang berlebihan (misalnya, pada badai sitokin karena terapi sel T CAR), beban patogen yang berlebihan (misalnya, pada sepsis), atau infeksi yang tidak terkontrol dan aktivasi kekebalan yang berkepanjangan (misalnya, , di HLH terkait dengan virus Epstein-Barr [EBV]); atau kegagalan untuk mengatasi respon imun dan kembali ke homeostasis (misalnya, pada HLH primer). Di masing-masing keadaan ini, ada kegagalan mekanisme umpan balik negatif yang dimaksudkan untuk mencegah hiperinflamasi dan produksi sitokin inflamasi dan mediator terlarut yang berlebihan. Produksi sitokin yang berlebihan menyebabkan hiperinflamasi dan kegagalan multiorgan. Jenis sel pengatur, reseptor umpan untuk sitokin proinflamasi seperti IL1RA, dan sitokin antiinflamasi seperti interleukin-10 penting untuk melawan populasi sel inflamasi dan mencegah hiperaktivitas imun [1].

Jenis Sel yang Terlibat dalam Badai Sitokin

Sel-sel sistem kekebalan bawaan adalah garis pertahanan pertama melawan patogen. Neutrofil, monosit, dan makrofag mengenali patogen, memproduksi sitokin, dan menelan patogen dan sel dengan fagositosis. Ada banyak sel imun bawaan lainnya, seperti sel dendritik, sel T gamma-delta, dan sel natural killer (NK). Sel imun bawaan menggunakan reseptor pengenalan pola, yang tidak spesifik untuk antigen tertentu, untuk mengenali dan merespons terhadap berbagai mikroba penyerbu dengan memproduksi sitokin yang mengaktifkan sel-sel sistem imun adaptif [1].

Sel bawaan yang paling sering terlibat dalam patogenesis badai sitokin termasuk neutrofil, makrofag, dan sel NK. Neutrofil dapat menghasilkan perangkap ekstraseluler neutrofil, jaringan serat yang berkontribusi pada pembentukan trombus dan memperkuat produksi sitokin selama badai sitokin. Makrofag, yang merupakan sel residen jaringan yang sering berasal dari monosit yang bersirkulasi, tidak membelah; mereka memiliki fungsi yang beragam, dari penghilangan sel-sel tua dengan menelan, hingga perbaikan jaringan dan imunoregulasi, hingga presentasi antigen. Dalam banyak bentuk badai sitokin, makrofag menjadi aktif dan mengeluarkan sitokin dalam jumlah berlebihan, yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan jaringan parah yang dapat menyebabkan kegagalan organ. Makrofag hemofagosit sering diamati pada spesimen biopsi sumsum tulang dari pasien dengan badai sitokin. Interferon-γ dapat menginduksi hemofagositosis oleh makrofag, dan ini dapat berkontribusi pada sitopenia yang biasa diamati pada pasien dengan badai sitokin. Fungsi sitolitik sel NK berkurang dalam beberapa bentuk badai sitokin, yang dapat menyebabkan stimulasi antigenik yang berkepanjangan dan kesulitan menyelesaikan inflamasi. Kelebihan interleukin-6 dapat memediasi penurunan fungsi sel NK dengan menurunkan produksi perforin dan granzim [1].

Sumber: Fajgenbaum, D. C., & June, C. H. (2020)

Sistem imun adaptif terdiri dari sel B dan sel T. Sel T berdiferensiasi menjadi sejumlah himpunan bagian dengan fungsi sel efektor berbeda yang berpotensi terlibat dalam badai sitokin (Gbr. 3). Sel T helper (Th1) tipe 1 dan limfosit T sitotoksik (CTL) terutama bertanggung jawab atas pertahanan inang terhadap infeksi virus. Sel Th1 mengatur perekrutan makrofag, sedangkan sel T helper tipe 2 (Th2) merekrut eosinofil dan basofil, sel T helper tipe 9 (Th9) merekrut sel mast, dan sel T helper tipe 17 (Th17) merekrut neutrofil. Th1 yang berlebihan – Respon inflamasi tipe sering terjadi selama badai sitokin. Sel Th1 menghasilkan interferon-γ dalam jumlah besar, menginduksi reaksi hipersensitivitas tertunda, mengaktifkan makrofag, dan penting untuk pertahanan melawan patogen intraseluler. Penyebab iatrogenik badai sitokin yang melibatkan aktivasi sel T yang berlebihan, seperti sel T CAR dan anti-CD28 terapi antibodi, menunjukkan kemampuan sel T teraktivasi untuk memulai badai sitokin. Pembunuhan sel tumor atau sel yang terinfeksi oleh granul yang dimediasi oleh CTL adalah aspek kunci dari beberapa bentuk badai sitokin. Data dari model tikus HLH dan pasien dengan badai sitokin menunjukkan bahwa ketidakmampuan CTL untuk membunuh secara efisien menyebabkan aktivasi T yang berkepanjangan. sel, memicu kaskade kerusakan jaringan inflamasi. Sel Th17 memiliki peran utama dalam pertahanan inang, khususnya perlindungan antijamur, dan fungsi sel Th17 yang abnormal dapat menyebabkan autoimunitas. Model eksperimental sindrom aktivasi makrofag (suatu bentuk HLH sekunder) memberikan bukti bahwa sel Th17 dapat menjadi pendorong badai sitokin yang tidak bergantung pada interferon-γ [1].

Sel B tidak sering dikaitkan dengan patogenesis badai sitokin. Namun, efektivitas penipisan sel B dalam mengobati beberapa gangguan badai sitokin, seperti human herpesvirus 8 (HHV-8) – terkait penyakit Castleman multisentrik, menunjukkan bahwa sel-sel ini mampu memulai atau menyebarkan badai sitokin, terutama ketika terinfeksi virus [1].

Covid-19 – Badai Sitokin Terkait

Covid-19, yang disebabkan oleh SARS-CoV-2, ditandai dengan gejala heterogen mulai dari kelelahan ringan hingga pneumonia yang mengancam jiwa, badai sitokin, dan kegagalan multiorgan. Badai sitokin juga dilaporkan pada pasien dengan SARS dan dikaitkan dengan hasil yang buruk. Meskipun mekanisme cedera paru-paru dan kegagalan multiorgan pada Covid-19 masih dalam penyelidikan, 14 laporan hemofagositosis dan peningkatan kadar sitokin serta efek menguntungkan dari agen imunosupresan pada pasien yang terkena, terutama mereka yang sakit parah, menunjukkan bahwa badai sitokin dapat berkontribusi pada patogenesis Covid-19 [1]. 

Ketika SARS-CoV-2 menginfeksi tubuh, respons peradangan memainkan peran antivirus, tetapi badai sitokin yang kuat karena respons yang tidak seimbang dapat sangat merusak pasien. Pasien dengan COVID-19 berat menunjukkan peningkatan signifikan pada sitokin seperti IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP-1, MIP1A dan TNF-α, dengan karakteristik badai sitokin. Oleh karena itu, menggunakan strategi untuk menekan badai sitokin secara efektif sangat penting untuk mencegah perburukan penyakit pada pasien dengan COVID-19 dan untuk menyelamatkan nyawa pasien, yang sangat penting untuk perawatan pasien yang sakit kritis dan untuk mengurangi angka kematian [2].

Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) telah terbukti menjadi reseptor seluler untuk SARS-CoV-2. Meskipun ACE2 ada di berbagai jaringan seperti arteri koroner, endotel vaskular, dan epitel tubulus ginjal, makrofag dan sel epitel alveolar paru adalah target utama yang diserang oleh virus. Saat ini, secara umum diyakini bahwa semua populasi dianggap rentan terhadap SARS-CoV-2. Peningkatan ekspresi ACE2 di saluran pernapasan bagian bawah yang disebabkan oleh merokok dapat meningkatkan sensitivitas terhadap SARS-CoV-2. Analisis genetik ACE2 telah menunjukkan bahwa ekspresi bentuk mutan ACE2 lebih tinggi pada populasi Asia Timur, yang mungkin menunjukkan bahwa ada perbedaan infektivitas SARS-CoV-2 di antara populasi yang berbeda. Selain itu, replikasi virus yang cepat menyebabkan piroptosis sel, penghindaran imun, dan lisis sel yang dipicu oleh antibodi anti-Fc, yang semuanya memicu pelepasan massal sitokin dan kemokin pro-inflamasi. Oleh karena itu, eksaserbasi gejala klinis pasien COVID-19 mungkin merupakan hasil kombinasi dari efek sitopatik yang disebabkan langsung oleh infeksi virus dan cedera imunopatologi yang disebabkan oleh badai sitokin yang hebat [2].

Kadar serum sitokin yang meningkat pada pasien dengan badai sitokin terkait Covid-19 termasuk interleukin-1β, interleukin-6, IP 10, TNF, interferon-, protein inflamasi makrofag (MIP) 1α dan 1β, dan VEGF. Tingkat interleukin-6 yang lebih tinggi sangat terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek. Frekuensi relatif sel T CD4+ dan CD8+ teraktivasi yang bersirkulasi dan plasmablas meningkat pada Covid-19. Selain peningkatan kadar sitokin sistemik dan sel imun yang diaktifkan, beberapa kelainan klinis dan laboratorium, seperti peningkatan kadar CRP dan d-dimer, hipoalbuminemia, disfungsi ginjal, dan efusi, juga diamati pada Covid-19, seperti halnya pada gangguan badai sitokin. Hasil tes laboratorium yang mencerminkan hiperinflamasi dan kerusakan jaringan ditemukan untuk memprediksi hasil yang memburuk pada Covid-19 [1].

Meskipun disregulasi imunologis telah diamati pada kasus Covid-19 yang parah, tidak diketahui apakah hiperaktivitas imun atau kegagalan untuk menyelesaikan respons inflamasi karena replikasi virus yang sedang berlangsung atau disregulasi imun mendasari kasus yang parah. Korelasi antara viral load nasofaring dan tingkat sitokin (misalnya, interferon-α, interferon-, dan TNF), serta penurunan viral load pada kasus sedang tetapi tidak parah, menunjukkan bahwa respon imun berhubungan positif dengan banyak virus. Atau, penemuan kesalahan bawaan dari kekebalan interferon tipe I dan autoantibodi terhadap interferon tipe I pada kasus Covid-19 yang paling parah menunjukkan bahwa respons antivirus yang tidak memadai mungkin berkontribusi pada beberapa pasien dengan Covid-19. Respon imun inang dan gejala terkait imun sangat bervariasi antara pasien tanpa gejala (yang memiliki kontrol efektif terhadap SARSCoV-2) dan pasien dengan Covid-19 yang parah (yang tidak dapat mengendalikan virus), yang menunjukkan bahwa disregulasi imun inang berkontribusi terhadap patogenesis dalam beberapa kasus. Mekanisme lain yang dihipotesiskan melibatkan autoimunitas karena peniruan molekuler antara SARS-CoV-2 dan antigen diri. Mekanisme ini mungkin terlibat dalam subkelompok pasien, seperti anak-anak dengan sindrom inflamasi multisistem pascainfeksi, suatu kondisi yang tampaknya diperbaiki dengan terapi imunomodulator seperti globulin imun intravena, glukokortikoid, dan terapi anti-interleukin-1 dan anti-interleukin-6. Pasien dengan sindrom inflamasi multisistem sangat jelas memenuhi definisi badai sitokin, sejak SARS-CoV-2 lama tidak ada; Namun, tidak jelas apakah badai sitokin adalah pendorong Covid-19 atau proses sekunder. Lebih lanjut, sekarang jelas bahwa pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 dapat tanpa gejala atau dapat memiliki Covid-19 akut dengan tingkat keparahan yang heterogen, perjalanan kronis Covid-19, atau sindrom inflamasi multisistem. Sebuah pertanyaan kritis menyangkut faktor-faktor yang berkontribusi pada fenotipe seperti badai sitokin yang parah yang diamati pada sebagian kecil pasien. Kondisi yang menyertai seperti hipertensi, diabetes, dan obesitas dikaitkan dengan kasus Covid-19 yang lebih parah, mungkin karena keadaan inflamasi kronis yang sudah ada sebelumnya atau ambang batas yang lebih rendah untuk perkembangan disfungsi organ dari respons imun [1].

Terapi

Strategi pengobatan umum untuk badai sitokin melibatkan perawatan suportif untuk mempertahankan fungsi organ kritis, pengendalian penyakit yang mendasari dan penghapusan pemicu untuk aktivasi sistem kekebalan yang abnormal, dan imunomodulasi yang ditargetkan atau imunosupresi nonspesifik untuk membatasi kerusakan kolateral dari sistem kekebalan yang diaktifkan [1].

Mengingat semakin banyak terapi baru yang menargetkan berbagai aspek sistem kekebalan dan kemampuan kita untuk menyelidiki mekanisme biologis penyakit, penelitian lebih lanjut harus fokus pada identifikasi obat yang dapat digunakan di seluruh gangguan badai sitokin dan diagnostik presisi untuk memilih obat yang tepat. untuk pasien yang tepat, terlepas dari kondisi yang mendasarinya. Sebuah studi yang melibatkan pasien dengan arthritis idiopatik juvenil sistemik mengungkapkan subkelompok pasien dengan profil sitokin di mana interleukin-6 dan interleukin-18 mendominasi, menunjuk ke arah pendekatan terapi yang tersedia. Demikian pula, biomarker baru-baru ini terbukti secara efektif memprediksi pasien mana dengan penyakit Still onset dewasa yang akan memiliki respons terhadap anakinra atau tocilizumab. Kemajuan yang dibuat dalam onkologi presisi menunjukkan bahwa upaya serupa di seluruh gangguan badai sitokin diperlukan untuk mengidentifikasi target terapi spesifik dan penandaan respons terhadap obat tertentu yang melintasi batas penyakit. Pensinyalan JAK adalah target yang menarik dalam badai sitokin, karena beberapa pasangan reseptor sitokin dapat ditargetkan secara bersamaan, sebuah pendekatan yang mungkin efektif untuk beberapa penyakit yang didorong oleh sitokin yang berbeda. Selain itu, pertukaran plasma dan kolom filtrasi plasma untuk adsorpsi sitokin keduanya sedang dievaluasi untuk gangguan badai sitokin [1].

Penting untuk mempertimbangkan beberapa faktor dalam mengelola badai sitokin. Netralisasi sitokin tertentu yang kadarnya meningkat dalam sirkulasi dengan agen yang ada (anti-interleukin-6, anti-TNF, anti-interferon-γ, atau antibodi anti-interleukin-1β) tidak akan selalu efektif, dan memblokir sitokin dengan tingkat sirkulasi yang rendah atau normal dapat efektif jika merupakan komponen kunci dari sirkuit hiperinflamasi atau jika tingkatnya berpotensi meningkat dalam jaringan. Semua agen yang ditargetkan memiliki risiko spesifik target, dan terapi kombinasi memiliki lebih banyak risiko potensial daripada terapi agen tunggal. Lebih lanjut, hiperinflamasi patologis itu sendiri merupakan defisiensi imun yang dapat menempatkan pasien pada risiko infeksi, dan agen imunosupresif kemungkinan besar meningkatkan risiko lebih lanjut. Di zaman profil sitokin dan pengobatan individual ini, pasien harus dipantau dan diberikan profilaksis yang tepat ketika dirawat secara empiris, dan uji coba terkontrol secara acak harus selalu dilakukan untuk menilai kemanjuran dan keamanan [1].Memajukan penelitian dan pengobatan badai sitokin akan membutuhkan pengumpulan sampel untuk studi “omics” dan kolaborasi di antara para ahli di berbagai kondisi. The introduction of an International Classification of Diseases, 10th Revision, code for cytokine release syndrome in 2021 harus memfasilitasi penelitian berbasis catatan kesehatan elektronik ke dalam sejarah alam, patogenesis, dan perawatannya. Setelah kemajuan ilmiah yang memadai telah dicapai menuju pengobatan badai sitokin yang dipandu biomarker, individual, tes yang andal, cepat, dan dapat diakses akan diperlukan untuk mengukur mediator inflamasi yang larut dalam plasma dan jaringan [1].

Sumber

  1. Fajgenbaum, D. C., & June, C. H. (2020). Cytokine Storm. New England Journal of Medicine, 383(23), 2255–2273. https://doi.org/10.1056/nejmra2026131
  2. Song, P., Li, W., Xie, J., Hou, Y., & You, C. (2020). Cytokine storm induced by SARS-CoV-2. Clinica chimica acta, 509, 280-287.

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Scroll to Top